?乐投letou生物报路：五羟色胺受体宽泛表白于中枢和表周神经系统， ，，，，调节人体神经行为 。 。。 。。。。该家族受体与神经系统病理学亲昵有关， ，，，，是医治神经系统疾病沉要的一类药物靶点 。 。。 。。。。5-HT受体家族由7种分歧的亚型(5-HT1-7)， ，，，，共14种亚型组成， ，，，，其中13种是G蛋白偶联受体(GPCRs)， ，，，，通过偶联下游Gs、Gi/o和Gq三条重要的信号通路阐扬生理职能（图1a） 。 。。 。。。。作为5-HT受体家族中的沉要成员， ，，，，5-HT5A参加影象、进建和食品摄入的调节， ，，，，其特异性配体在医治心灵病、抑郁症、心灵割裂症和神经性疼痛方面显示出巨大潜力， ，，，，5-HT5A选择性药物的开发将为这些神经系统疾病的医治提供新契机 。 。。 。。。。
2022年5月24日， ，，，，中国科学院上海药物钻研所蒋轶和徐华强钻研团队在Cell Discovery上颁发了题为Structural insights into the ligand binding and Gi coupling of serotonin receptor 5-HT5A的钻研成就 。 。。 。。。。该成就初次报路了汇报了5-HT5A与合成幼分子激昂剂5-Carboxamidotryptamine (5-CT)， ，，，，以及Gi复合体的结构， ，，，，分辨率为3.1埃（图1b） 。 。。 。。。。该结构是最后被解析的Gi/o偶联5-HT受体家族成员的高分辨率结构， ，，，，也是钻研团队在继5-HT1B（Science 2013， ，，，，Cell Discov. 2018）、5-HT1A、5-HT1D、5-HT1E（Nature 2021）和5-HT1F（Cell Res. 2021）结构与职能钻研系列工作后的又一项沉要成就 。 。。 。。。。该钻研初次揭示了5-CT的鉴别机造， ，，，，并发现了受体6.55位的残基为5-CT选择性鉴别Gi/o偶联5-HT受体的决定性成分（图1c-e） 。 。。 。。。。这些发现为理解Gi/o偶联5-HT受体的配体选择性和G蛋白偶联提供了全面的见解， ，，，，并为设计5-HT5A选择性药物提供了理论基础 。 。。 。。。。
本钻研中的冷冻电镜数据由中国科学院上海药物所冷冻电镜平台网络 。 。。 。。。。上海药物钻研助理谭阳霞、上海药物所钻研助理徐沛雨和黄思婕为该论文的共同第一作者 。 。。 。。。。蒋轶钻研员和徐华强钻研员为共同通讯作者， ，，，，上海药物所为第一实现单元 。 。。 。。。。该工作获得了蕴含国度天然科学基金委、科技部沉大专项， ，，，，以及上海市市级科技沉大专项等资金的赞助 。 。。 。。。。
图1. 5-HT5A受体配体鉴别选择性和激活的分子机造 。 。。 。。。。a 5-HT受体家族配体结合和下游信号转导模式图 。 。。 。。。。b 5-CT–5-HT5A–Gi–scFv16复合物的电镜密度图 。 。。 。。。。c 5-CT与5- HT5A受体E3056.55极性相互作用图 。 。。 。。。。d 5-HT5A 6.55位残基突变对5-CT活性的影响 。 。。 。。。。e 5-CT对野生和突变型Gi/o偶联5-HT受体的活性汇总（pEC50） 。 。。 。。。。
