乐投letou生物报路：BRCA1和BRCA2等沉要同源沉组（HR）有关基因的突变会导致乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等癌症，，，，，，这些HR缺点的癌症细胞通；；；；；岫訮ARP抑造剂（PARPi）阐发出很高的敏感性，，，，，，所以PARPi是医治此类肿瘤极度有效的药物。。。。。。但不幸的是，，，，，，好多复发的癌症患者会阐发出对PARPi的耐药性，，，，，，其中一个重要原因是53BP1或其下游因子也在肿瘤细胞中产生了突变。。。。。。BRCA1和53BP1拮抗调控了DNA双链断裂（DSBs）建复的两条蹊径——同源沉组和非同源结尾衔接（NHEJ）。。。。。。其中DNA结尾是否产生剪切过程是DSB建复蹊径选择的关键成分。。。。。。在HR中，，，，，，BRCA1蛋白能推进DSB断裂结尾DNA产生剪切，，，，，，形成3’结尾单链悬垂结构；；；；；而在NHEJ通路中起作用的53BP1及其下游RIF1蛋白能抑造这一过程。。。。。。具体有哪些蛋白在53BP1和RIF1下游起到抑造DNA 结尾剪切从而抑造HR，，，，，，以及这一过程产生的具体机造，，，，，，目前还并不明显。。。。。。

2022年2月17日，，，，，，北京大学性命科学学院徐冬一钻研员课题组在Nature Communications颁发文章“RIF1-ASF1-mediated high-order chromatin structure safeguards genome integrity”，，，，，，发现RIF1蛋白一个下游因子ASF1和RIF1形成复合体，，，，，，推进NHEJ蹊径，，，，，，抑造由BRCA1介导的HR中DNA结尾剪切。。。。。。同时RIF1-ASF1还能推进DSB左近染色质的异染色质化，，，，，，通过扭转染色质的高级结构；；；；；NA结尾不被剪切，，，，，，从而推进NHEJ建复蹊径。。。。。。

ASF1是一种从酵母到人类细胞都很守旧的组蛋白分子伴侣。。。。。。高档真核生物中含有ASF1a和ASF1b两个旁系同源蛋白。。。。。。已有钻研批注，，，，，，ASF1的职能是将H3-H4提供给组蛋白分子伴侣CAF-1或HIRA，，，，，，进行核幼体的组装。。。。。。CAF-1和HIRA能通过一个B结构域和ASF1产生相互作用。。。。。。该钻研发现，，，，，，RIF1上也存在一个类似的B结构域，，，，，，通过此和ASF1相互作用。。。。。。当细胞产生DNA危险时，，，，，，ASF1能被53BP1和RIF1招募到危险的染色质上。。。。。。ASF1缺失的细胞和RIF1缺失的细胞类似，，，，，，对DNA危险诱导药物依附泊苷（Etoposide）和ICRF193都阐发出敏感性。。。。。。遗传相互作用分析批注，，，，，，ASF1作用于RIF1的下游，，，，，，共同推进NHEJ建复。。。。。。浚浚？？？？翁庾樵谥暗淖暄兄蟹⑾郑，，，，，BRCA1突变的细胞中缺失RIF1，，，，，，可能减弱细胞对于PARPi的敏感性。。。。。。同样地，，，，，，ASF1的缺失也能减弱BRCA1突变细胞对于PARPi的敏感性，，，，，，并复原细胞内RAD51和RPA32在危险处的荟萃。。。。。。这注明ASF1和RIF1一路抑造BRCA1依赖的DNA结尾剪切。。。。。。他们通过进一步的机造钻研发现，，，，，，RIF1-ASF1将H3K9me1提供给DNA断裂位点左近的染色质，，，，，，而甲基转移酶SUV39h1/h2将之转化为H3K9me3，，，，，，从而招募异染色质蛋白HP1，，，，，，推进异染色质化的产生和染色质的压缩。。。。。。该染色质高级结构的变动限度了HR中内切酶如CtIP-MRN蹬纂染色质的接触，，，，，，从而抑造DNA 结尾剪切（如下图）。。。。。。

RIF1-ASF1复合体对BRCA1依赖的DSB结尾切除抑造的模型

该钻研发现了NHEJ通路中RIF1下游的沉要因子，，，，，，揭示了NHEJ因子拮抗BRCA1介导的DNA结尾剪切的分子机造，，，，，，同时诠氏缢一些BRCA1突变的肿瘤细胞对PARPi药物出现耐药性的可能原因，，，，，，为有关癌症医治提供了新的靶标。。。。。。

北京大学性命科学学院2019届博士毕业生冯素敏、2021届博士毕业生马赛和2018级博士钻研生李可骄为该论文的并列第一作者，，，，，，徐冬一为该论文的通讯作者。。。。。。这项钻研还得到北京大学性命科学学院李晴课题组和以色列耶路撒冷希伯来大学Itamar课题组的援手。。。。。。