乐投letou生物报路：丽江大学医学部刘杰教授辅导的钻研团队最近发现，，，，，缺氧诱导有丝割裂因子（HIMF）能够推进巨噬细胞向M1表型转化而加沉心肌梗死危险，，，，，批注HIMF可能是医治心肌梗死的一个新靶点。。。。。。这项成就于近日颁发在《Basic Research in Cardiology》杂志上。。。。。。

在心肌梗死（MI）产生后，，，，，炎症反映会推进受损组织的断根，，，，，在左心室的沉塑中阐扬积极作用。。。。。。然而，，，，，炎症反映过度会导致心肌梗死面积增大并影响伤口建复，，，，，造成持久心力衰竭。。。。。。因而，，，，，调节巨噬细胞的极化职能是一种有潜力的医治战术，，，，，有助于在心肌梗身后进行组织建复。。。。。。不外，，，，，目前尚不明显调节M1/M2表型转化的机造。。。。。。

缺氧诱导有丝割裂因子（HIMF）属于富含半胱氨酸的抵抗素样分子（RELM）家族，，，，，在哺乳动物中高度守旧。。。。。。HIMF可在免疫细胞中经刺激产生，，，，，出格是在巨噬细胞中，，，，，可被Th2细胞因子高杜渍导。。。。。。不外，，，，，它在巨噬细胞中的职能还不明显。。。。。。钻研人员在此想相识HIMF是否参加巨噬细胞转化，，，，，以及在心肌梗身后的组织建复中阐扬何种作用。。。。。。

HIMF在心肌梗身后上调

钻研人员在冠状动脉结扎诱导的Himf?/?和WT幼鼠心肌梗死模型上发展了钻延祝。。。。。他们发此刻心肌梗死3天后，，，，，WT幼鼠左心室梗死区中的HIMF蛋白水平显著升高，，，，，7天后边缘区中的HIMF蛋白水平显著升高，，，，，批注HIMF在心肌梗身后上调。。。。。。同时，，，，，Himf?/?幼鼠在心肌梗身后的心脏射血分数和缩短分数显著高于野生型幼鼠，，，，，这批注Himf缺失改善了心肌梗铁心脏的收缩职能。。。。。。

HIMF推进巨噬细胞M1型极化

通过免疫染色分析，，，，，钻研人员发现，，，，，HIMF重要是由巨噬细胞产生的。。。。。。与WT幼鼠相比，，，，，Himf?/?幼鼠左心室边缘区和梗死区中M1型炎性细胞因子（蕴含IL-6、TNFα、IL-1β和NOS2酶）的mRNA水平升高水平较低。。。。。。同时，，，，，M2型建复基因则显示出分歧的表白模式。。。。。。例如，，，，，Himf?/?幼鼠左心室梗死区中Arg1酶的表白则显著高于WT幼鼠（图1）。。。。。。这些数据批注，，，，，HIMF敲除可降低巨噬细胞M1型炎症反映，，，，，并推进M2型建新生性。。。。。。

图1. Himf缺失抑造了心肌梗铁心脏中的M1型炎症反映

为了确认Himf?/?心脏的愈合了局改善是由巨噬细胞中HIMF的敲除造成的，，，，，他们委托赛业生物构建了巨噬细胞特异性的HIMF敲除幼鼠（Himf-CKO）。。。。。。了局与HIMF全敲除幼鼠（Himf?/?）观察到的表型一致，，，，，批注巨噬细胞中的HIMF是心脏沉塑的关键调节因子。。。。。。

促炎性的NOS2和组织建复有关的Arg1别离被以为是M1型和M2型巨噬细胞的职能标志物。。。。。。免疫荧光染色了局显示，，，，，与WT幼鼠相比，，，，，Himf?/?幼鼠左心室梗死区中表白NOS2的M1型巨噬细胞削减，，，，，而表白Arg1的M2型巨噬细胞增长。。。。。。通过FACS量化，，，，，钻研人员发现Himf?/?梗铁心脏中的M1型巨噬细胞/单核细胞不到20%，，，，，显著低于WT（~35%）（图2）。。。。。。因而，，，，，他们以为，，，，，Himf缺失抑造巨噬细胞极化成M1型细胞，，，，，并推进向M2优势型的转化。。。。。。

图2. HIMF影响M1/M2样巨噬细胞极化

为了钻研HIMF对巨噬细胞转化的直接影响，，，，，钻研人员还操控了巨噬细胞RAW264.7和BMDM中的Himf表白。。。。。。他们发现，，，，，HIMF过表白显著激活了这些细胞中M1标志物基因的表白，，，，，并导致Arg1的削减。。。。。。通过这些尝试，，，，，他们以为HIMF直接推进巨噬细胞转化为M1表型。。。。。。

HIMF诱导M1型极化的机造

由于HIMF不是由心肌成纤维细胞表白的，，，，，故钻研人员索求了过表白HIMF的巨噬细胞与心肌成纤维细胞之间的串扰。。。。。。他们利用起源于过表白HIMF的巨噬细胞的前提造就基来造就心肌成纤维细胞，，，，，发现细胞活力受损，，，，，细胞凋亡和殒命增长。。。。。。伤口愈合尝试还批注，，，，，这种前提造就基可抑造心肌成纤维细胞迁徙。。。。。。这些数据批注，，，，，巨噬细胞中的HIMF表白侵害了心肌成纤维细胞的职能，，，，，从而影响了心肌的伤口愈合。。。。。。

之前的钻研批注，，，，，C/EBP-同源蛋白（CHOP）在确定巨噬细胞极性上起着沉要的作用。。。。。。在此，，，，，钻研人员发现WT幼鼠心肌梗铁心脏中的CHOP表白水平上调，，，，，但对于Himf?/?幼鼠，，，，，这种上调则受到抑造。。。。。。在BMDM和RAW264.7巨噬细胞中，，，，，HIMF过表白直接增长了CHOP表白。。。。。。CHOP表白的降低则部门抑造了HIMF诱导的M1炎性细胞因子产生和Arg1表白的降低（图3）。。。。。。因而，，，，，CHOP似乎介导了HIMF诱导的巨噬细胞M1型转化并参加M2型转化的抑造。。。。。。

图3. HIMF对M1型极化的推进在部门水平上受CHOP介导

之后，，，，，他们进一步发现，，，，，STAT1的激活与梗铁心脏中CHOP表白的变动有关，，，，，在心肌梗身后3天和7天，，，，，WT幼鼠心脏中STAT1的磷酸化水平增长，，，，，而Himf缺失则会抑造这种作用。。。。。。在BMDM和RAW264.7细胞中，，，，，HIMF的过表白使得CHOP表白和STAT1磷酸化持续增长，，，，，批注STAT1是CHOP介导的HIMF诱导的M1型极化的下游信号。。。。。。此表，，，，，他们还发现STAT3的激活模式与STAT1极度类似。。。。。。因而，，，，，HIMF至少部门通过CHOP–STAT1/STAT3信号通路来推进M1型极化。。。。。。

鉴于人类的抵抗素（resistin）与啮齿动物的HIMF在职能上类似，，，，，钻研人员揣摩这个关于HIMF的结论也许可扩大到抵抗素，，，，，因而抵抗素有望成为医治心肌梗死的新靶点。。。。。。他们以为巨噬细胞-抵抗素在心肌梗死布景下的临床意思值得进一步索求。。。。。。

原文检索

Li, Y., Dong, M., Wang, Q. et al. HIMF deletion ameliorates acute myocardial ischemic injury by promoting macrophage transformation to reparative subtype. Basic Res Cardiol 116, 30 (2021). https://doi.org/10.1007/s00395-021-00867-7