乐投letou生物报路：?巨噬细胞在体内宽泛散布，，，，，，它们吞噬异物并解除细菌，，，，，，在人体匹敌各类疾病的过程中阐扬着举足轻沉的作用。。。。。。。然而，，，，，，巨噬细胞的过度炎性激活也可能引发系统性炎症反映综合征（SIRS），，，，，，也就是人们常说的细胞因子风暴，，，，，，这正是新冠肺炎殒命的重要诱因。。。。。。。因而，，，，，，炎性巨噬细胞必须受到精确调控，，，，，，以预防严沉的副作用。。。。。。。

之前的钻研批注，，，，，，巨噬细胞的炎性表型受到葡萄糖代谢的调控，，，，，，不外具体的调控过程若何，，，，，，目前还不是很明显。。。。。。。近日，，，，，，华中科技大学同济医学院黄波教授辅导的钻研团队在《Nature Communications》杂志上颁发了题为“Glycogen metabolism regulates macrophage-mediated acute inflammatory responses”的论文，，，，，，揭示了糖原代谢调控巨噬细胞炎性蹊径的两个重要机造，，，，，，对急性炎症性疾病的医治拥有潜在意思。。。。。。。

同济医学院基础医学院免疫学系的马婧薇副教授、2017级博士生位珂珂以及协和医院心表科刘隽炜副主任医师为这篇论文的共同第一作者。。。。。。；；；；；撇ń淌谖畚耐ㄑ蹲髡摺。。。。。。

糖原（glycogen）是体内沉要的碳水化合物燃料储蓄，，，，，，重要存在于肝细胞和肌细胞钟祝。。。。。。树突状细胞和巨噬细胞中的糖原代谢已经有报路。。。。。。；；；；；撇ㄍ哦又暗淖暄蟹⑾，，，，，，影象性T细胞通过糖原代谢调节影象的形成和维持。。。。。。。在这种代谢模型中，，，，，，糖原重要不是提供能量，，，，，，而是通过产生NADPH 和还原型谷胱甘肽来提供细胞抗氧化的有效蹊径。。。。。。。这些发现批注，，，，，，糖原可能通过代谢蹊径阐扬沉要的生物学作用，，，，，，而不仅仅是糖原的作用。。。。。。。

糖原代谢调控巨噬细胞炎性表型

在这项钻研中，，，，，，钻研团队聚焦了糖原在炎性巨噬细胞中的作用。。。。。。。首先，，，，，，他们别离造就了起源于幼鼠骨髓的未经处置的巨噬细胞、IFN-γ/LPS处置的炎性巨噬细胞以及IL-4处置的抗炎巨噬细胞，，，，，，发现炎性巨噬细胞中的糖原显著增长。。。。。。。之后，，，，，，他们向巨噬细胞造就基中增长了[U6]-13C-葡萄糖。。。。。。。与对照组相比，，，，，，炎性巨噬细胞中的m?+?6 G6P/G1P显著增长，，，，，，同时m?+?6 UDPG的含量更高，，，，，，批注炎性巨噬细胞利用糖原作为代谢蹊径。。。。。。。

而糖原的合成是从6-磷酸葡萄糖（G6P）转化成1-磷酸葡萄糖（G1P）起头的。。。。。。。钻研人员猜测，，，，，，炎性巨噬细胞中的G6P可能来自糖酵解。。。。。。。他们发现，，，，，，巨噬细胞摄取了较多的葡萄糖，，，，，，上调了葡萄糖转运蛋白Slc2a1/2和己糖激酶（Hk1/2/3），，，，，，导致G6P产量增长。。。。。。。几个基因敲除尝试证了然他们的猜测，，，，，，批注炎性巨噬细胞利用糖酵解起源的G6P来启动糖原合成（图1）。。。。。。。

图1. 糖原在炎性巨噬细胞中合成

合成的糖原贮存在细胞质中或进入糖原分化蹊径进行降解。。。。。。。钻研人员发现，，，，，，掌管糖原降解的酶，，，，，，如糖原磷酸化酶Pgyl和Pygm，，，，，，在经过IFN-γ/LPS处置的巨噬细胞中上调，，，，，，这批注炎性巨噬细胞拥有糖原分化活性。。。。。。。13C示踪等尝试批注，，，，，，作为中心代谢产品的G6P进入磷酸戊糖蹊径（PPP）。。。。。。。

磷酸戊糖蹊径的生物学意思之一是NADPH的产生，，，，，，这可能推进还原性谷胱甘肽的产生，，，，，，从而维持细胞的氧化还原稳态。。。。。。。与预期一致，，，，，，他们在经过IFN-γ/LPS处置的巨噬细胞中发现了较高水平的NADPH，，，，，，且还原型/氧化型谷胱甘肽的比例高于对照的巨噬细胞。。。。。。。

利用G6pdx siRNA或G6pdx抑造剂6AN阻断磷酸戊糖蹊径后，，，，，，NAPDH水平和还原型/氧化型谷胱甘肽比例有效降低，，，，，，但巨噬细胞中的活性氧水平升高（图2）。。。。。。。这些数据批注糖原的代谢产品G6P进入磷酸戊糖蹊径，，，，，，产生丰硕的NADPH，，，，，，维持高水平还原型谷胱甘肽，，，，，，实时断根细胞内的自由基，，，，，，从而维持炎性巨噬细胞的存活。。。。。。。

图2. 磷酸戊糖蹊径调控巨噬细胞的表型、职能和存活

通过UDPG调控巨噬细胞的炎性激活

与此同时，，，，，，钻研人员还发现，，，，，，糖原代谢也增长了巨噬细胞中的尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG）水平。。。。。。。在糖原合成时，，，，，，1-磷酸葡萄糖（G1P）经尿苷二磷酸葡萄糖焦磷酸化酶（Ugp2）天生UDPG。。。。。。。UDPG通过转移葡萄糖基团实现糖原的合成；；；；；同时，，，，，，UDPG还通过高尔基体排泄至细胞表，，，，，，并作为信号分子与巨噬细胞膜表表的嘌呤能受体P2Y14结合。。。。。。。

通过进一步的尝试，，，，，，他们发现UDPG/P2Y14信号通路通过激活细胞内转录因子RARβ而上调STAT1的表白（图3）。。。。。。。同时，，，，，，P2Y14信号通路通过下调T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶45（TC45）推进STAT1的磷酸化。。。。。。。作为节造巨噬细胞炎性表型的关键转录因子，，，，，，STAT1的表白上调及磷酸化最终导致了巨噬细胞的炎性激活。。。。。。。

图3. UDPG/P2Y14信号通路调控STAT1的表白

巨噬细胞的糖原代谢调节体内的炎症反映

接下来，，，，，，钻研人员验证了巨噬细胞糖原代谢在体内的意思。。。。。。。在LPS诱导的急性腹膜炎幼鼠模型中，，，，，，他们发现UDPG水平升高，，，，，，并伴有炎性细胞因子（TNF和IL-6）以及NO的表白。。。。。。。不外，，，，，，糖原磷酸化酶抑造剂（GPI）或G6pdx抑造剂（6AN）的处置导致UDPG水平降低，，，，，，并显著抑造了炎性基因的表白。。。。。。。

此表，，，，，，所有未经医治的幼鼠均死于LPS诱发的腹膜炎，，，，，，但大无数接受GPI或6AN医治的幼鼠依然存活。。。。。。。之后，，，，，，钻研人员利用盲肠结扎和穿刺（CLP）诱导的脓毒症幼鼠模型，，，，，，进一步说了然糖原代谢在急性炎症性疾病中的作用。。。。。。。P2Y14敲除幼鼠（赛业生物构建）进一步证实了P2Y14信号调节体内的炎症反映，，，，，，通过RARβ或STAT1过表白来援救这种促炎基因下调。。。。。。。总之，，，，，，这些了局批注巨噬细胞中的糖原代谢调节炎症反映。。。。。。。

最后，，，，，，思考到巨噬细胞在人类炎症疾病和上述脓毒症幼鼠模型中的关键作用，，，，，，他们又进一步钻研了糖原代谢是否与人SIRS或脓毒症有关。。。。。。。他们发现患者CD14+单核细胞中的糖原水平高于健全对照，，，，，，而GPI或6AN的处置睬导致UDPG水平降低和炎性基因的表白下调。。。。。。。这些了局批注糖原代谢也调控脓毒症患者的炎症反映。。。。。。。

 
图4. 糖原代谢调控巨噬细胞

总而言之，，，，，，这项钻研清澈注明，，，，，，糖原代谢调控了巨噬细胞的炎性表型。。。。。。。这条代谢蹊径不仅加强了磷酸戊糖蹊径，，，，，，产生NADPH用于抗氧化和细胞存活，，，，，，还触发了UDPG-P2Y14信号通路，，，，，，推进关键转录因子STAT1的表白和活性。。。。。。。作者以为，，，，，，这条代谢蹊径有望为炎症性疾病的医治带来新战术。。。。。。。