丽江乐投letou生物报路：2019年6月28日，，，，，，，，沉庆医科大学杨帆博士、李晶晶博士和邓海君博士作为共同第一作者在欧洲分子生物学学会期刊《The EMBO Journal》颁发了题为“GSTZ1-1 Deficiency Activates NRF2/IGF1R Axis in HCC via Accumulation of Oncometabolite Succinylacetone”的论文，，，，，，，，汪凯博士、唐霓教授和黄爱龙教授系该论文共同通讯作者。。。。。。。该论文通过组学数据分析、质谱鉴定和尝试验证，，，，，，，，初次齐全地论述了肝癌中GSTZ1缺失导致NRF2/IGF1R信号轴激活的分子机理。。。。。。。与此同时，，，，，，，，作者提出了琥珀酰丙酮是一种新的致癌代谢物，，，，，，，，其通过建饰KEAP1蛋白406位半胱氨酸上的巯基，，，，，，，，激活NRF2/IGF1R信号轴，，，，，，，，推进肝癌产生发展的新机造。。。。。。。上述钻研初次鉴定了琥珀酰丙酮对KEAP1蛋白的翻译后建饰，，，，，，，，进一步加深了对苯丙氨酸/酪氨酸代谢异常在肝癌产生发展中的意识。。。。。。。
通过前期生物信息学分析，，，，，，，，钻研人员发现肝癌组织中多个代谢基因表白量显著低于正常肝组织，，，，，，，，其中蕴含GSTZ1基因编码的谷胱甘肽S-转移酶ζ1，，，，，，，，是掌管催化苯丙氨酸/酪氨酸分化代谢倒数第二步反映的关键酶，，，，，，，，也称为马来酰乙酰乙酸异构酶。。。。。。。该代谢通路中多种酶的突变与代谢性疾病有关，，，，，，，，蕴含尿黑酸症、苯丙酮尿症和酪氨酸血症等。。。。。。。其中I 型酪氨酸血症由该通路倒数第一步反映的延胡索酰乙酰乙酸水解酶（FAH）突变引起，，，，，，，，可导致肝硬化和肝癌的产生。。。。。。。而GSTZ1的异常低表白是否也参加肝癌的产生发展却鲜有报路。。。。。。。
钻研人员首先成立了GSTZ1基因敲除和过表白肝癌细胞模型、裸鼠皮下移植瘤模型、以及DEN诱导的GSTZ1基因敲除幼鼠肝癌模型，，，，，，，，证实了GSTZ1在肝癌中阐扬抑癌基因的职能，，，，，，，，回复GSTZ1基因表白可能抑造肝癌细胞增殖和克隆形成。。。。。。。而后通过质谱分析，，，，，，，，检测到GSTZ1基因缺失幼鼠肝脏组织中苯丙氨酸/酪氨酸分化代谢产品琥珀酰丙酮堆积，，，，，，，，并发现琥珀酰丙酮能够建饰KEAP1蛋白406位半胱氨酸上的巯基，，，，，，，，从而激活NRF2，，，，，，，，推进其核转位。。。。。。。NRF2与SP1转录因子相互作用，，，，，，，，推进后者与胰岛素样成长因子受体1（IGF1R）启动子结合，，，，，，，，上调IGF1R的表白，，，，，，，，从而激活下游的抗凋亡信号通路。。。。。。。进一步钻研发现，，，，，，，，NRF2抑造剂鸦胆量苦醇（Brusatol）及IGF1R抑造剂鬼臼苦素（Picropodophyllin）能够推进肝癌细胞的凋亡，，，，，，，，抑造GSTZ1基因敲除幼鼠肝癌的成长和肿瘤结节形成。。。。。。。
细胞稳态重要由细胞代谢与信号转导蹊径共同维持。。。。。。。近年来钻研发现，，，，，，，，一些内源性代谢物能够与蛋白质形成功能性的共价建饰，，，，，，，，参加细胞职能的调节。。。。。。。例如糖代谢过程中的代谢物富马酸（延胡索酸）、衣康酸和丙酮醛等，，，，，，，，可选择性地建饰 KEAP1蛋白上的半胱氨酸残基，，，，，，，，并激活NRF2信号通路。。。。。。。本钻研初次发现苯丙氨酸/酪氨酸分化代谢产品琥珀酰丙酮能够建饰KEAP1蛋白上的406位半胱氨酸残基，，，，，，，，从而激活NRF2。。。。。。。而NTBC [2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰；；；；；；；)-环己烷-1,3-二酮]可能抑造苯丙氨酸/酪氨酸分化代谢通路中4-对羟基苯丙酮酸双氧化酶（4-HPPD)的活性，，，，，，，，从而阻断该代谢通路异常造成的促肿瘤效应。。。。。。。这一发现不仅证实了KEAP1的406位半胱氨酸残基可能感知细胞内源代谢物，，，，，，，，参加NRF2/IGF1R信号轴的调控，，，，，，，，还为肝癌中IGF1R 信号通路的过度活化提供了新的见解，，，，，，，，并提出了潜在的医治战术。。。。。。。
琥珀酰丙酮烷基化建饰KEAP1蛋白的鉴定工作，，，，，，，，得到了合作单元军事医学钻研院性命组学钻研所徐平钻研员团队的援手。。。。。。。该成就由国度天然科学基金、国度科技沉大专项、沉庆市科技创新领武士才打算、沉庆市高校创新团队等项目赞助。。。。。。。
原文标题：
GSTZ1-1 Deficiency Activates NRF2/IGF1R Axis in HCC via Accumulation of Oncometabolite Succinylacetone
 https://www.embopress.org/doi/10.15252/embj.2019101964