在肿瘤医治领域，，，，，，，，传统化疗药物诱导的细胞凋亡常因耐药性导致医治失败。。。。。。铁殒命（ferroptosis）作为一种铁依赖性细胞殒命方式，，，，，，，，通过脂质过氧化堆集杀伤肿瘤细胞，，，，，，，，成为突破耐药瓶颈的新方向。。。。。。然而，，，，，，，，现有铁殒命诱导剂多靶向单一通路（如GPX4抑造），，，，，，，，易被肿瘤细胞的代偿机造减弱成效。。。。。。若何通过多靶点协同作用加强铁殒命效应，，，，，，，，成为亟待解决的科学问题。。。。。。

上海中医药大学等机构的钻研团队从天然化合物库中筛选出Acevaltrate（ACE），，，，，，，，发显熹能同时靶向铁代谢关键调控蛋白PCBP1/2和抗氧化防御主题酶GPX4，，，，，，，，通过双沉机造诱导结直肠癌细胞铁殒命。。。。。。钻研证实ACE的疗效显著优于临床一线药物卡培他滨和TAS-102，，，，，，，，有关成就颁发于《Signal Transduction and Targeted Therapy》。。。。。。

钻研选取多组学联用技术（蛋白质组学、转录组学和代谢组学）揭示ACE作用机造，，，，，，，，通过药物亲和力响应靶点不变性（DARTS）和细胞热转移尝试（CETSA）鉴定直接作用靶点，，，，，，，，并利用微尺度扰拙动（MST）和分子对接验证结合位点。。。。。。动物模型和患者起源类器官模型评估体内表药效，，，，，，，，免疫组化和三沉荧光染色分析临床样本靶点表白。。。。。。

ACE抑造结直肠癌细胞增殖并推进殒命
通过高通量筛选发现ACE对结直肠癌细胞拥有选择性毒性（IC50 1.4-1.9 μM），，，，，，，，能抑造细胞迁徙并逆转奥沙利铂耐药性。。。。。。分歧于经典凋亡通路，，，，，，，，多组学数据提醒铁殒命通路显著富集。。。。。。

ACE诱导经典与非经典铁殒命
ACE处置导致线粒体嵴削减、膜密度增长等铁殒命特点性状态扭转，，，，，，，，同时提升脂质过氧化产品MDA和9-HODE水平。。。。。。值妥贴心的是，，，，，，，，ACE在12分钟内急剧升高细胞内Fe2+浓度，，，，，，，，且不依赖血红素加氧酶1（HO-1）蹊径。。。。。。

PCBP1/2下调介导Fe2+开释

DARTS和CETSA证实ACE直接结合PCBP1/2的Cys54位点，，，，，，，，促使这两个铁伴侣蛋白降解，，，，，，，，导致游离Fe2+暴增。。。。。。过表白PCBP1-C54A突变体可阻断ACE的细胞毒性，，，，，，，，验证了靶点特异性。。。。。。

ACE作为II类铁殒命诱导剂
ACE通过结合GPX4的硒代半胱氨酸（U46）抑造其酶活性，，，，，，，，并推进泛素-蛋白酶体蹊径降解。。。。。。这种双沉机造克服了单靶点抑造剂（如RSL3）的局限性，，，，，，，，在耐药细胞中仍维持高效。。。。。。

体内表药效验证
在HCT116-luc异种移植模型中，，，，，，，，ACE（50 mg/kg）使肿瘤体积缩幼63.05%，，，，，，，，且未引起肝肾毒性。。。。。。类器官尝试显示ACE的IC50低至58 nM，，，，，，，，临床样本分析证实PCBP1/2和GPX4在癌组织中高表白且与患者不良预后有关。。。。。。

该钻研初次揭示天然产品ACE通过"铁代谢调控+抗氧化系统粉碎"的双沉机造诱导铁殒命：一方面靶向PCBP1/2开释Fe2+加强芬顿反映，，，，，，，，另一方面直接使GPX4失活并促其降解。。。。。。这种协同作用克服了肿瘤细胞的代偿性抗氧化防御，，，，，，，，为临床难治性结直肠癌提供了拥有转化潜力的医治战术。。。。。。钻研还开创性地将PCBP1/2确立为铁殒命调控新靶点，，，，，，，，拓宽了肿瘤代谢过问的钻研维度。。。。。。