糖尿病肾。。。。。―N）作为糖尿病最严沉的微血管并发症之一，，，，，，一向是导致终末期肾病的重要原因。。。。。持久以来，，，，，，“肾幼球中心论” 主导着 DN 发病机造的钻研，，，，，，但越来越多证据批注，，，，，，肾幼管危险在 DN 进展中起着关键作用，，，，，，甚至可能吓宗肾幼球病变出现。。。。。铁殒命作为一种铁依赖的法式性细胞殒命方式，，，，，，其在 DN 肾幼管危险中的具体作用及调控机造尚不明确。。。。。尤其是谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）作为沉要的抗氧化酶，，，，，，其在肾近端幼管上皮细胞（RTECs）中的表白调控机造仍未齐全说明。。。。。因而，，，，，，深刻探索铁殒命在 DN 中的作用及有关调控通路，，，，，，对于寻找新的医治靶点拥有火急的临床意思。。。。。

华中科技大学同济医学院从属同济医院的钻研团队在《Cell Communication and Signaling》颁发的钻研，，，，，，萦绕 DN 肾幼管危险中的铁殒命机造发展系统钻研。。。。。钻研旨在明确铁殒命在 DN 分歧阶段的作用、维生素 D 受体（VDR）对 GPX4 的调控机造，，，，，，以及 E3 泛素衔接酶 PRPF19 在 VDR 降解中的角色，，，，，，并筛选潜在的过问药物。。。。。

通过给高脂喂养的 STZ 诱导糖尿病幼鼠腹腔注射分歧细胞殒命抑造剂，，，，，，发现早期 DN 中坏死性凋亡抑造剂 Nec-1 可改善肾职能，，，，，，而晚期 DN 中铁殒命抑造剂 Fer-1 显著减轻肾幼管肿胀、间质纤维化及线粒体危险。。。。。临床 DN 患者血浆中脂质过氧化产品（MDA、4-HNE）和铁过载标志物（Ferritin、TfR1）升高，，，，，，抗氧化物质（GSH、GPX4）降低，，，，，，证实铁殒命在 DN 晚期的关键作用。。。。。

RNA 测序和 Western blot 显示 DN 模型中 GPX4 表白下调，，，，，，且与 DN 进展呈负有关。。。。。通过 4 个转录因子数据库预测及双荧光素酶汇报基因尝试，，，，，，证实 VDR 通过结合 GPX4 启动子区 AGGGTCA 序列（转录肇始位点上游 1423-1430 bp）推进其转录。。。。。VDR 敲除幼鼠（VDR-cKO）在 STZ+HFD 诱导后，，，，，，GPX4 表白显著降低，，，，，，脂质过氧化加剧，，，，，，肾职能恶化，，，，，，而 VDR 激昂剂帕立骨化醇（PAR）可改善肾危险，，，，，，批注 VDR 通过调控 GPX4 抑造铁殒命。。。。。

IP-MS 筛选出 VDR 互作蛋白 PRPF19（E3 泛素衔接酶），，，，，，免疫荧光和 Co-IP 证实两者在细胞质共定位，，，，，，且 AGEs 刺激加强其相互作用。。。。。PRPF19 过表白降低 VDR 蛋白水平，，，，，，敲除则升高 VDR，，，，，，泛素化尝试批注 PRPF19 推进 VDR 泛素化降解。。。。。唬唬；；；焐，，，，，，PRPF19 通过泛素 - 蛋白酶体蹊径调控 VDR 不变性，，，，，，影响 GPX4 表白及铁殒命过程。。。。。

分子对接显示 BBR 与 PRPF19 结合能最低（-8.3 kcal/mol），，，，，，SPR 证实两者直接结合（KD=3.38×10-6 M）。。。。。BBR-immobilized beads pull-down 尝试富集到 PRPF19，，，，，，且 BBR 可竞争性抑造 VDR 与 PRPF19 结合，，，，，，削减 VDR 泛素化。。。。。体内表尝试批注，，，，，，BBR 通过抑造 PRPF19 介导的 VDR 降解，，，，，，复原 GPX4 表白，，，，，，减轻脂质过氧化和线粒体危险，，，，，，改善 DN 幼鼠肾职能。。。。。

本钻研揭示了 DN 肾幼管危险中 “PRPF19/VDR/GPX4” 轴的关键作用：PRPF19 通过泛素化降解 VDR，，，，，，下调 GPX4 表白，，，，，，推进铁殒命；；；；；；而 BBR 作为 PRPF19 新型抑造剂，，，，，，通过竞争性结合 PRPF19，，，，，，不变 VDR，，，，，，抑造铁殒命，，，，，，减轻肾危险。。。。。钻研初次明确铁殒命在 DN 晚期的主导职位，，，，，，说明 VDR 转录调控 GPX4 的分子机造及 PRPF19 的降解作用，，，，，，为 DN 医治提供了 PRPF19 这一潜在靶点，，，，，，并验证了 BBR 的肾保唬唬；；；ばв，，，，，，为中药活性成分在 DN 中的利用提供了尝试凭据。。。。。此表，，，，，，钻研为理解 DN 中细胞殒命方式的动态变动及转录调控网络提供了新视角，，，，，，有助于推动靶向铁殒命的精准医治战术发展。。。。。