Schaaf-Yang 综合征是一种以发育缓慢、智力阻碍、肌张力低下、喂养难题、关节挛缩以及自关症谱系阻碍为重要特点的罕见遗传病。。。。。。。MAGEL2基因的突变会导致产生截短的无职能蛋白质，，，，，影响神经元和认知发育，，，，，异常蛋白质在细胞核中逐步堆集可能会产生毒性作用，，，，，这些患者会出现先性子畸形、智力残疾、面部特点扭转、睡眠呼吸暂停和关节挛缩。。。。。。。更好地相识MAGEL2蛋白的职能、遗传变异和细胞核驻留的影响，，，，，将有助于为设计患者特异性基因疗法启发新的蹊径，，，，，以预防这种扭转蛋白的合成，，，，，并解决SYS这种无法医治的疾病。。。。。。。

来自巴塞罗那大学生物学院和生物医学钻研所(IBUB)、Sant Joan de dsamu钻研所(IRSJD)和罕见疾病网络生物医学钻研中心(CIBERER)的一个团队辅导的SYS钻研进展颁发在《Journal of Medical Genetics》上。。。。。。。该团队还出版了第一本关于沙夫-杨综合征的临床指南(Journal of Medical Genetics,2022)，，，，，针对医疗保健专业人员和受这种病理影响的儿童的家庭。。。。。。。

基因突变导致蛋白质截短

MAGEL2基因位于第15号染色体上，，，，，在神经系统中表白并产生MAGEL2蛋白，，，，，该蛋白参加神经元细胞质中蛋白质的逆走运输和再循环。。。。。。。迄今为止，，，，，在科学文件中已经纪录了超过80种MAGEL2基因突变，，，，，其中一些在患者中被发现是沉复的。。。。。。。

这项用体表人类细胞进行的新钻研显示，，，，，由于基因突变，，，，，险些所有与Schaaf-Yang综合征有关的截短蛋白都失去了部门分子结构，，，，，如MAGE同源结构域，，，，，这是与其他蛋白质相互作用的关键。。。。。。。C端HA象征的野生型(WT)、或截短的(p.Gln638*) MAGEL2的异源表白显示，，，，，截短蛋白变异从正常的细胞质定位转变为偏差于细胞鉴定位。。。。。。。将该分析扩大到用N端FLAG象征观察MAGEL2上的另表六个SYS突变的影响。。。。。。。尝试了局沉复并扩大了之前的发现，，，，，批注所有截断的MAGEL2蛋白一致地显示出重要在细胞鉴定位，，，，，无论标签的化学性质若何或者在C端或N端。。。。。。。与先性子多发性关节挛缩有关的突变阐发出更显著的细胞核驻留表型，，，，，批注临床严沉程杜纂核错位水平之间存在有关性。。。。。。。这些了局批注截短的MAGEL2拥有新状态效应，，，，，这可能与SYS的发病机造有关。。。。。。。

作者视角

UB遗传学，，，，，微生物学和统计学教授Susanna Balcells暗示：“职能性MAGEL2蛋白拥有齐全的分子结构，，，，，允许它们与其他蛋白质相互作用并执行其正常的生物职能。。。。。。。它们通常存在于细胞质内的特定地位，，，，，重要是在与蛋白质运输和循环有关的亚细胞区室钟妆“由于受到基因突变的影响，，，，，截短的蛋白质是MAGEL2蛋白的较短版本。。。。。。。”因而，，，，，被截短的蛋白质不足在细胞中正常工作所必须的某些区域”。。。。。。。Roser Urreizti说:“这个结构域的缺失可能会阻止MAGEL2正常职能的这些根基相互作用，，，，，好比它在逆走运输和蛋白质循环中的作用。。。。。。。”

截断的蛋白质偏差于在细胞核内积累，，，，，这可能进一步加沉沙夫-杨患者的症状。。。。。。。Mónica Centeno以为，，，，，“很可能，，，，，在真实的细胞环境中，，，，，合成的一些截短蛋白质也能够在细胞质内的特定地位找到，，，，，例如核内体。。。。。。。然而，，，，，由于它们的结构产生了扭转，，，，，它们可能无法正常阐扬职能。。。。。。。”

Schaaf-Yang综合征患者临床阐发的严沉水平可能与细胞核内扭转蛋白的堆集有关。。。。。。；；；；；；；；痪浠八，，，，，导致更严沉症状的突变也会导致截断的MAGEL2蛋白在细胞核中堆集更多。。。。。。。Raquel Rabionet说:“这能够用这样一个事事反诠释，，，，，即细胞核中截短蛋白的较高堆集可能会滋扰沉要的核过程，，，，，并在更大水平上影响正常前提下细胞的职能。。。。。。。”

寻找医治沙夫-杨综合征的步骤

驱动蛋白质降解的细胞机造——例如，，，，，泛素-蛋白酶体系统——能够援手削减被截断的蛋白质的负面影响，，，，，并有助于减缓病理的进展。。。。。。。然而，，，，，若是蛋白质的出产速度超过细胞的降解能力，，，，，异常蛋白质可能会逃脱降解并持续阐扬毒性作用。。。。。。。专家Aina Prat说:“在这方面，，，，，我们发现正常和截断的MAGEL2蛋白拥有极度类似的半衰期。。。。。。。因而，，，，，截断的MAGEL2在细胞中是不变的，，，，，它可能在细胞中阐扬毒性作用。。。。。。。”

“若是我们知路截断的MAGEL2蛋白是若何扭转细胞职能的，，，，，我们就能够造订战术来推进这些有毒蛋白的降解，，，，，复原细胞职能或赔偿由它们的堆集引起的代谢和信号职能阻碍”，，，，，这将推动进一步的钻研，，，，，为SYS患者的创新医治做出贡献。。。。。。。