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JMC | 上海药物所发现高效低毒的幼分子GLP-1受体激昂剂

?　乐投letou生物报路：胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体是当前医治II型糖尿病和肥胖症最受关注的药物靶标之一。。。。。GLP-1受体激昂剂不仅能推进胰岛素排泄、抑造胰高血糖素排泄和降低血糖，，，，，，，，还能延长胃排空、抑造食欲，，，，，，，，从而减轻体沉。。。。。GLP-1受体激昂剂司美格鲁肽可能降低糖化血红蛋白水平靠近1.8%、降低体沉超过15%，，，，，，，，被以为是革命性的医治肥胖症产品。。。。。2022年，，，，，，，，司美格鲁肽的全球销售额为108亿美元，，，，，，，，2023年预期销售额将超过200亿美元。。。。。

　　然而，，，，，，，，现有的GLP-1受体激昂剂均为大分子多肽药物，，，，，，，，存在着用药顺从性差、产能低、医治成本高档限度。。。。。幼分子药物因其口服使用便捷、易于出产、价值便宜蹬着势，，，，，，，，无疑可能添补肽类药物的弊端。。。。。近年来，，，，，，，，幼分子GLP-1受体激昂剂的钻研已经成为造药领域的前沿热点。。。。。从已颁布的数据看，，，，，，，，它们在降糖减沉方面的成效能够媲美司美格鲁肽，，，，，，，，凸显了幼分子GLP-1受体激昂剂的巨大潜力。。。。。

　　2023年6月7日，，，，，，，，中国科学院上海药物钻研所沈建华课题组和谢欣课题组合作，，，，，，，，在Journal of Medicinal Chemistry上颁发了题为“Discovery of Novel 5,6-Dihydro-1,2,4-triazine Derivatives as Efficacious Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists”的文章，，，，，，，，报路了合作团队在幼分子GLP-1受体激昂剂的钻研中所获得的阶段性进展。。。。。

　　钻研团队首先设计了一种新鲜的5,6-二氢-1,2,4-三嗪环来包办danuglipron中的哌啶环，，，，，，，，成功解除了化合物对hERG通路的抑造作用，，，，，，，，降低了心脏毒性风险；；；；；；；紧接着，，，，，，，，团队发展了系统的构效关系钻研和药代动力学性质评价，，，，，，，，鉴定出GLP-1受体激昂活性提高7倍、口服可吸收的化合物42。。。。。在人源GLP-1受体转基因幼鼠模型上发展的口服糖耐量尝试和饮食抑造尝试显示，，，，，，，，相迸宗danuglipron，，，，，，，，化合物42阐发出越发显著、越发悠久的节造血糖和削减摄食的成效，，，，，，，，为开发临床疗效更好的幼分子GLP-1受体激昂剂奠定了基础。。。。。

　　本钻研在线颁发后，，，，，，，，受到了JMC杂志主编Craig Lindsley博士在其幼我主页上的评论和推荐。。。。。后续钻研中，，，，，，，，合作团队以42为先导化合物进行结构优化发现了活性更高、药代动力学性质更好、口服药效越发显著的临床前候选化合物，，，，，，，，有关钻研将在不久之后进行报路。。。。。