?一 幼胶质细胞的碎片段根是沉要且被忽视的生物学过程

幼胶质细胞是中枢神经系统（CNS）内沉要的免疫细胞，，，，，，，，在CNS发育、稳态维持和神经退行性病变等多个生理和病理过程中起关键作用。。。。。。作为CNS内的专业吞噬细胞，，，，，，，，幼胶质细胞通过吞噬作用（phagocytosis）承担着断根殒命细胞碎片、树突棘、细胞表基质和入侵病原体等职能1-6。。。。。。当细胞碎片不能被实时断根时，，，，，，，，将引起CNS职能错乱，，，，，，，，蕴含炎症水平的上升等7,8。。。。。。因而，，，，，，，，幼胶质细胞的高效吞噬能力对于维持CNS稳态和职能至关沉要1-3,6。。。。。。

然而，，，，，，，，分歧于在成年后可平生维持的神经细胞，，，，，，，，幼胶质细胞在机体的全性命周期内持续性进行细胞更替（turnover）。。。。。。在此过程中，，，，，，，，衰老的幼胶质细胞殒命陪伴着新生幼胶质细胞的再生9-13。。。。。。幼胶质细胞通过自我更新（self-renewal）的方式再生，，，，，，，，并且与衰老细胞的殒命相偶联，，，，，，，，从而维持幼胶质细胞数量的不变14。。。。。。在稳态情况下，，，，，，，，人和幼鼠每年有约30%的幼胶质细胞产生更替13,15。。。。。。；；；；；；；欢灾，，，，，，，，正常的脑内每年有将近三分之一的幼胶质细胞殒命。。。。。。在疾病状态下，，，，，，，，幼胶质细胞的更替速度则更快15,16。。。。。。若是殒命幼胶质细胞所产生的碎片不能实时被断根，，，，，，，，其将会在脑内大量堆集引起CNS的职能错乱，，，，，，，，以及加快神经退行性病变的病理过程7,8。。。。。。此表，，，，，，，，近年来钻研发现通过抑造集落刺激因子1受体（CSF1R）等方式可在短功夫内急剧杀死脑内超过99%的幼胶质细胞。。。。。。然而，，，，，，，，在此过程中并未伴随大量的细胞碎片荟萃，，，，，，，，且检测不到炎症反映17-20。。。。。。由此可见，，，，，，，，机体内存在高效的断根殒命幼胶质细胞碎片的机造。。。。。。因而，，，，，，，，钻研幼胶质细胞碎片若何被断根对理解CNS的稳态维持和神经退行性病变机理至关沉要。。。。。。

领域内对于幼胶质细胞碎片段根的蹊径和机理钻研却被持久忽视，，，，，，，，重要由于三个原因：（1）幼胶质细胞自身承担着专业吞噬细胞角色，，，，，，，，钻研人员通常将关注点集中在幼胶质细胞若何吞噬其他类型细胞殒命后产生的碎片，，，，，，，，而忽视了幼胶质细胞自身故亡后的碎片若何被断根。。。。。。（2）幼胶质细胞更替所产生的细胞碎片若不能被断根，，，，，，，，长功夫堆会议产生大量的碎片累积。。。。。。但在稳态情况下，，，，，，，，幼胶质细胞的的实时更替速度相对较慢，，，，，，，，每天仅有约0.1%的幼胶质细胞殒命13,15。。。。。。较低的幼胶质细胞实时殒命速度使得脑内的幼胶质细胞碎片较少，，，，，，，，不便于对吞噬幼胶质细胞碎片的细胞类型进行筛选和钻延祝。。。。。（3）人们揣摩幼胶质细胞的碎片可能是由幼胶质细胞的吞噬作用进行算帐。。。。。。然而，，，，，，，，幼胶质细胞碎片携带正常幼胶质细胞的分子标志物（如IBA1和CX3CR1等），，，，，，，，难以通过传统的在体尝试步骤分辨幼胶质细胞内吞噬的同类型细胞碎片。。。。。。由于这三个重要原因，，，，，，，，领域内对幼胶质细胞碎片段根这一沉要生物学过程的钻研被持久忽视。。。。。。

二 幼胶质细胞碎片由C4b介导的蹊径被星形胶质细胞吞噬，，，，，，，，并通过非经典自噬蹊径进行降解

复旦大学彭勃团队持久专一于幼胶质细胞更替的钻延祝。。。。。该团队前期系列钻研工作阐了然幼胶质细胞在更替过程中新生幼胶质细胞的发源和迁徙机造（图1）（Nature Neuroscience, 2018和Cell Discovery, 2018）17,20，，，，，，，，并以此为基础开发了3种分歧的幼胶质细胞代替战术（图1）（Cell Reports, 2020）21，，，，，，，，为神经系统疾病提供了新的医治思路和可临床实现的规划。。。。。。此表，，，，，，，，该团队进一步发现NeuroD1可通过BCL2蹊径介导幼胶质细胞凋亡，，，，，，，，提出可利用该蹊径作为分子开关（switch-off control），，，，，，，，加强幼胶质细胞代替疗法的安全性（Neuron, 2021）（图1）22。。。。。。该团队在其前期钻研的基础上，，，，，，，，利用多种钻研伎俩，，，，，，，，进一步探索了幼胶质细胞在更替过程中殒命细胞碎片的断根机造。。。。。。该钻研成就以Microglial debris is cleared by astrocytes via C4b-facilitated phagocytosis and degraded via RUBICON-dependent noncanonical autophagy in mice为题颁发在Nature Communications上（图1-2）（Nature Communications, 2022）23。。。。。。

图1 彭勃团队近年来萦绕幼胶质细胞更替获得的学术成就。。。。。。

图2 论文首页

由于在生理情况下，，，，，，，，幼胶质细胞的更替速度较慢，，，，，，，，产生的幼胶质细胞碎片很少，，，，，，，，不利于对执行碎片吞噬职能的细胞类型进行筛选和观察。。。。。。因而，，，，，，，，彭勃团队首先通过CSF1R抑造剂PLX5622杀死脑内的幼胶质细胞，，，，，，，，以在短功夫内产生大量细胞碎片的方式对中枢神经系统内的重要细胞类型（含星形胶质细胞、Mu?ller胶质细胞、少突胶质细胞及其前体细胞、周细胞、滑润肌细胞、神经元细胞、神经干细胞、CNS巨噬细胞）进行观察和筛选。。。。。。该团队发现，，，，，，，，仅有星形胶质细胞（脑、视网膜和脊髓）和Mu?ller胶质细胞（视网膜内特有的一类胶质细胞）在此时阐发出对幼胶质细胞碎片的吞噬能力。。。。。。进一步，，，，，，，，钻研人员通过观察星形胶质细胞在稳态和疾病状态下，，，，，，，，对天然更替下产生的幼胶质细胞碎片的吞噬情况，，，，，，，，发显熹吞噬速度与分歧区域幼胶质细胞更替速度成正有关，，，，，，，，证明星形胶质细胞对幼胶质细胞碎片的吞噬作器拥有沉要的生理和病理意思。。。。。。

下一步，，，，，，，，钻研团队通过低浓度他莫昔芬对P2Y12-CreER-GFP::Ai14和CX3CR1-CreER::Ai14进行稀少象征，，，，，，，，以此为步骤索求幼胶质细胞作为脑内专业吞噬细胞，，，，，，，，是否能断根同类型细胞殒命后所产生的细胞碎片。。。。。。该团队发现，，，，，，，，在体内前提下，，，，，，，，幼胶质细胞不能吞噬殒命幼胶质细胞所产生的的碎片（无论在稳态还是报答诱导产生幼胶质细胞碎片的情况下）。。。。。。随后，，，，，，，，该团队通过体表尝试，，，，，，，，发现幼胶质细胞具备吞噬同类型细胞碎片的能力。。。。。。然而，，，，，，，，由于在体内前提下的距离依赖性竞争，，，，，，，，使得在体内前提下，，，，，，，，该过程不会产生。。。。。。因而，，，，，，，，该团队证了然脑内的幼胶质细胞碎片由星形胶质细胞掌管断根（图2）。。。。。。

进一步，，，，，，，，该团队索求了星形胶质细胞吞噬和降解幼胶质细胞碎片的机造，，，，，，，，发现补体C4b能推进星形胶质细胞对幼胶质细胞碎片的吞噬作用。。。。。。而在星形胶质细胞体内，，，，，，，，幼胶质细胞碎片通过RUBICON依赖的非经典自噬蹊径（又称为LC3有关胞吞作用）进行降解（图2）。。。。。。

图2 幼胶质细胞碎片的断根机造示意图。。。。。。

图3 星形胶质细胞和Mu?ller胶质细胞在大快朵颐吃火锅（幼胶质细胞碎片）。。。。。。

复旦大学彭勃教授是本论文的通讯作者，，，，，，，，团队周添博士为第一作者。。。。。。本钻研得到了复旦大学/浙江大学段树民院士、南方医科大学高天明院士、华山医院毛颖院长、复旦大学饶艳霞教授、华东师大李大力教授、上海交大从属心灵卫生中心袁逖飞教授、资阳大学彭吉云教授、锦州医科大学梅晰凡教授、南科大姬生健教授，，，，，，，，以及复旦大学舒友生教授、郭非凡教授和陆巍教授等学者的援手。。。。。。该论文在中国脑打算沉大项目、国度天然科学基金优青/面上项目、教育部科技领武士才团队、上海市基础钻研学术特区、上海市优良学术带头人等项主张赞助下实现。。。。。。论文全文https://www.nature.com/articles/s41467-022-33932-3。。。。。。

彭勃课题组目前有青年钻研员（教授）、青年副钻研员（副教授）和博士后的岗位，，，，，，，，欢迎对科研充斥周到且襟怀学术梦想的科研人员/同学参与。。。。。。申请人请将一份具体的幼我齐全简历（中英文皆可）通过电子邮件发送至peng@fudan.edu.cn，，，，，，，，邮件标题请注明姓名+应聘职位。。。。。。青年副钻研员（副教授）和博士后应聘者请提供2~3位推荐人的联系方式。。。。。。

通讯作者彭勃教授介绍：

国度优青，，，，，，，，科技创新2030脑科学与类脑钻研（中国脑打算）沉大项目首席科学家，，，，，，，，教育部科技领武士才团队掌管人、上海市优良学术带头人（青年），，，，，，，，博士生导师，，，，，，，，脑科学转化钻研院院长助理。。。。。。2004至2008年就读于华中科技大学生物技术专业，，，，，，，，获学士学位。。。。。。2008至2011年在中国科学院神经科学钻研所进建神经生物学。。。。。。2015年毕业于香港大学，，，，，，，，获博士学位。。。。。。2015年12月，，，，，，，，在中国科学院丽江先进技术钻研院组建独立的神经免疫学尝试室，，，，，，，，担任课题组长（PI）。。。。。。2019年9月参与复旦大学。。。。。。

彭勃课题组重要关注中枢神经系统内幼胶质细胞的更替（蕴含细胞的衰老、殒命和再生等）、细胞沉编程，，，，，，，，以及在多种神经退行性病变中以幼胶质细胞代替/移植为思路发展过问和医治的全新战术。。。。。。此表，，，，，，，，课题组关注幼胶质细胞在中枢神经系统稳态维持中的有关机理。。。。。。自课题组成立以来，，，，，，，，重要成就以通讯作者颁发在Nature Neuroscience, Neuron, Cell Reports, Nature Communications, eLife和Cell Discovery等沉要刊物上。。。。。。彭勃课题组的钻研工作入选Nature Reviews Immunology评比的2018年度神经免疫学进展（Year In Review: Neuroimmunology 2018），，，，，，，，全球共5个工作入选。。。。。。自2020年起，，，，，，，，彭勃被ELSEVIER（爱思唯尔）陆续评为中国高被引学者。。。。。。此表，，，，，，，，彭勃在蕴含Nature Neuroscience和Nature Aging在内的多个沉要学术刊物担任特邀审稿人。。。。。。

附：彭勃课题组近四年颁发的代表性论文

(1) Rao Y.*, Du S., Yang B., Wang Y., Li Y., Li R., Zhou T., Du X., He Y., Wang Y., Zhou X., Yuan T.-F.*, Mao Y.* and Peng B.* (2021) NeuroD1 induces microglial apoptosis and cannot induce microglia-to-neuron cross-lineage reprogramming, Neuron, 109.

(2) Huang Y.#, Xu, Z.#, Xiong S., Sun F., Qin G., Hu G., Wang J., Zhao L., Liang Y.-X., Wu T., Lu Z., Humayun M.S., So K.-F., Pan Y., Li N., Yuan T.-F.*, Rao Y.* and Peng B.* (2018). Repopulated microglia are solely derived from the proliferation of residual microglia after acute depletion. Nature Neuroscience 21, 530-540.

(3) Xu Z.#, Rao Y.#, Huang Y., Zhou T., Feng R., Xiong S., Yuan T.F., Qin S., Lu Y., Zhou X., Li X., Qin B., Mao Y., and Peng B.* (2020). Efficient strategies for microglia replacement in the central nervous system. Cell Reports 32, 108041.

(4) Huang Y.#, Xu Z.#, Xiong S., Qin G., Sun F., Yang J., Yuan T.F., Zhao L., Wang K., Liang Y.X., Fu L., Wu T., Lu Z., So K.F., Rao Y.* and Peng B.* (2018) Dual origins of retinal microglia in the model of microglia repopulation. Cell Discovery 4, 9.

(5) Zhou T., Li Y., Li X., Zeng F., Rao Y., He Y., Wang Y., Liu M., Li D., Xu Z., Zhou X., Du S., Niu F., Peng J., Mei X., Ji S.-J., Shu Y., Lu W., Guo F., Wu T., Yuan T.-F., Mao Y. and Peng B.* (2022) Microglial debris is cleared by astrocytes via C4b-facilitated phagocytosis and degraded via RUBICON-dependent noncanonical autophagy in mice. Nature Communications.

(6) Niu F., Han P., Zhang J., She Y., Yang L., Yu J., Zhuang M., Tang K., Shi Y., Yang B., Liu C., Peng B.* and Ji S.-J.* (2022) The m6A reader YTHDF2 is a negative regulator for dendrite development and maintenance of retinal ganglion cells. eLife 11, e75827.