胸腺 T 细胞发育异；；；；；；；；岱鬯槊庖呶忍，，，，，并可能引发白血病转化，，，，，，，但衔接发育信号、增殖调控与白血病产生的分子机造仍未齐全说明 。。。。 。。 。
2026年4月2日，，，，，，，中南大学赵斌、黄佳琦、刘洪、美国国立卫生钻研院Paul E. Love共同通讯在Nature Communications（IF=15.7）在线颁发题为MYC-induced USP10 stabilizes SOX4 to promote thymocyte proliferation and leukemia onset in mice的钻研论文 。。。。 。。 。本钻研结合去泛素化酶文库筛选与公共单细胞转录组测序数据，，，，，，，对幼鼠和人胸腺细胞进行分析 。。。。 。。 。
了局发现，，，，，，，去泛素化酶USP10在胸腺细胞中表白，，，，，，，且T细胞急性淋巴细胞白血 。。。。 。。 。═-ALL）患者表周血中USP10水平显著高于健全对照；；；；；；；；相反，，，，，，，T细胞特异性敲除USP10可抑造幼鼠胸腺细胞的增殖与分化 。。。。 。。 ；；；；；；；；焐希，，，，，USP10与SOX4相互作用，，，，，，，通从前泛素化建饰不变SOX4蛋白、预防其降解，，，，，，，进而推进胸腺细胞增殖；；；；；；；；而过表白SOX4可复原USP10敲除幼鼠的胸腺细胞分化阻碍 。。。。 。。 。
此表，，，，，，，MYC可诱导Usp10表白，，，，，，，在幼鼠白血病模型中，，，，，，，药理学抑造USP10可延缓MYC驱动的白血病过程 。。。。 。。 。综上，，，，，，，本钻研证实USP10是胸腺细胞中发育信号与致癌过程的协调分子，，，，，，，提醒USP10可作为T-ALL医治的潜在靶点 。。。。 。。 。
T 细胞发育是一个受到缜密调控的过程，，，，，，，对于产生多样化、自身耐受的淋巴细胞库至关沉要，，，，，，，而这也是适应性免疫得以成立的主题环节 。。。。 。。 。在胸腺中，，，，，，，胸腺定居祖T 细胞（TSP）经历有序的分化与筛选过程，，，，，，，断根自身反映性克隆并成立免疫职能，，，，，，，最终发育为成熟的职能性T 细胞 。。。。 。。 。
胸腺细胞发育异常是T 细胞急性淋巴细胞白血 。。。。 。。 。═-ALL）的沉要发病基 。。。。 。。 。，，，，，在此过程中细胞增殖与存活调控错乱，，，，，，，最终导致恶性转化 。。。。 。。 。只管目前已鉴定出大量调控胸腺细胞分化的分子，，，，，，，但衔接发育信号、增殖信号与恶性转化的分子机造仍未齐全说明 。。。。 。。 。进一步解析这些通路对于推动基于细胞的免疫医治与再生医学钻研拥有沉要意思 。。。。 。。 。
胸腺细胞发育受信号级联反映与转录调控网络的精确协同调控，，，，，，，决定细胞谱系定向、增殖与筛选 。。。。 。。 。胸腺定居祖T 细胞顺次经历CD4?CD8?双阴性（DN）阶段，，，，，，，在此过程中 Notch、IL-7 与 Kit 信号共同调控谱系定向并启动细胞增殖 。。。。 。。 。随后，，，，，，，Notch 与前T 细胞受体（pre-TCR）信号驱动细胞产生100–200 倍的剧烈增殖，，，，，，，在双阳性（DP）阶段迅速下调 TCR 前体表白，，，，，，，并在此阶段实现阳性与阴性筛选 。。。。 。。 。
而在T-ALL 中，，，，，，，这些精密调控的过程被致癌通路的病理性激活所粉碎，，，，，，，最终导致细胞失控增殖与发育阻滞 。。。。 。。 。只管针对这些主题节点的医治战术不休发展，，，，，，，但其疗效常受通路代偿性激活与对正常淋巴细胞的靶向毒性所限度 。。。。 。。 。
这一医治困境在SRY有关高迁徙率族盒转录因子4（SOX4）中尤为典型 。。。。 。。 。SOX4是一个多职能转录因子，，，，，，，对正常淋巴细胞天生至关沉要，，，，，，，却在白血病产生中被频仍异常 。。。。 。。 。与很多转录因子类似，，，，，，，SOX4因其DNA结合结构域以表存在大量天然无序结构，，，，，，，难以通过结构为基础的方式设计抑造剂，，，，，，，因而被以为是不成成药靶点 。。。。 。。 。
只管siRNA递送是一种潜在战术，，，，，，，但SOX4对DICER与AGO1的调控又使基于RNA滋扰的步骤难以执行 。。。。 。。 。通过调控蛋白质稳态来粉碎致癌信号提供了一种极具远景的代替规划 。。。。 。。 。泛素-蛋白酶体系统（UPS）通过调控蛋白质不变性与周转，，，，，，，在胸腺细胞发育中阐扬关键作用；；；；；；；；而白血病细胞往往依赖异常的蛋白质稳态 。。。。 。。 。
这一脆弱性已在临床上通过蛋白酶体抑造剂与Nedd8活化酶（NAE）抑造剂用于急性淋巴细胞白血 。。。。 。。 。ˋLL）的医治得到验证，，，，，，，批注蛋白质稳态是一条可靶向的医治轴 。。。。 。。 。
只管本团队及其他钻研者前期已鉴定出关键E3泛素衔接酶是T细胞命运的调控因子，，，，，，，但可能将发育信号与恶性进展相偶联的去泛素化系统仍知之甚少 。。。。 。。 。泛素化是一种可逆的翻译后建饰，，，，，，，通过蛋白酶体依赖的降解蹊径调控蛋白质不变性、职能与周转 。。。。 。。 。该过程由E1、E2、E3衔接酶协同实现，，，，，，，并可被去泛素化酶（DUB）逆转 。。。。 。。 。
USP10是泛素特异性蛋白酶（USP）家族成员，，，，，，，参加多种沉要生物学过程 。。。。 。。 。既往钻研提醒USP10在肿瘤中拥有环境依赖性作用，，，，，，，既可作为抑癌因子，，，，，，，也可阐扬促癌职能 。。。。 。。 。只管已有上述发现，，，，，，，USP10在胸腺细胞发育与T细胞白血病产生中的作用仍有待说明 。。。。 。。 。
USP10介导调控胸腺细胞增殖与白血病产生的作用模式图（摘自nature communications ）
本钻研发现，，，，，，，USP10是衔接胸腺细胞增殖性扩增与白血病产生的主题分子 。。。。 。。 。通过幼鼠去泛素化酶文库筛选、人胸腺细胞公共单细胞转录组数据及幼鼠胸腺细胞组织转录组测序分析，，，，，，，钻研鉴定出USP10是在胸腺中高表白的去泛素化酶，，，，，，，其表白水平在细胞增殖阶段达到峰值；；；；；；；；进一步钻研显示，，，，，，，在幼鼠中特异性敲除T细胞内的USP10会危险胸腺细胞由双阴性期向双阳性期的转化过程 。。。。 。。 。
USP10可结合SOX4并维吃熹蛋白水平，，，，，，，从而保障细胞周期正常推动；；；；；；；；同时，，，，，，，pre-TCR–MYC信号可诱导Usp10表白，，，，，，，形成pre-TCR–MYC–USP10–SOX4调控环路，，，，，，，支持早期胸腺细胞的扩增 。。。。 。。 。综上，，，，，，，本钻研了局批注USP10是胸腺细胞中整合发育信号与致癌信号的关键分子，，，，，，，并提醒USP10可作为T-ALL的潜在医治靶点 。。。。 。。 。
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