?NLRP3 炎症幼体的激活必要转录启动与复合物组装两个过程的协同参加，，，，，但 RNA 的 m?A 甲基化建饰若何调控这两个步骤，，，，，目前仍不明显。。。。。。。。

2026年1月11日，，，，，浙江大学汪以真、靳明亮共同通讯在Cell Reports 在线颁发题为METTL3-mediated m6A on nascent RNA coordinates translational and transcriptional programs to activate the NLRP3 inflammasome in macrophages的钻研论文。。。。。。。。

本钻研发现，，，，，巨噬细胞中 NLRP3 炎症幼体激活过程会伴随细胞内 m?A 建饰水平的升高，，，，，而甲基转移酶样蛋白 3（METTL3）的缺失则会抑造该激活过程。。。。。。。。髓系细胞特异性 Mettl3 敲除幼鼠在脂多糖（LPS）诱导的脓毒症、尿酸单钠（MSU）诱导的关节炎以及饮食诱导的肥胖模型中，，，，，均阐发出炎症反映减轻与代谢表型改善的特点。。。。。。。。

通过整合chrRNA-seq、KAS-seq、chrRNA-MeRIP-seq分析，，，，，本钻研证实：METTL3 可在新生 Jak1、Nlrp3 及 Il1β RNA 的共转录过程中引入 m?A 建饰；；；；；；同时 METTL3 可能调控基因的动态转录与染色质可及性，，，，，并特异性维持 Nlrp3/Il1β 基因的转录活性。。。。。。。。YTH 结构域家族蛋白 1（YTHDF1）介导的 Jak1 mRNA 翻译过程，，，，，可激活 JAK1-STAT3-C/EBPβ 信号轴，，，，，进而启动 Nlrp3/Il1β 的转录；；；；；；而 Nlrp3/Il1β mRNA 的 m?A-YTHDF1 依赖性翻译则会放大蛋白表白量，，，，，最终形成 “转录 - 翻译” 偶联调控环路。。。。。。。。

STAT3 的药理学抑造尝试与 METTL3 的催化活性援救尝试，，，，，验证了该调控通路的有效性，，，，，并证实 METTL3 介导的 m?A 建饰可作为炎症幼体驱动性疾病的潜在医治靶点。。。。。。。。



炎症幼体是一类特殊的多蛋白复合物，，，，，在机体应对病原体入侵和组织危险的固有免疫应答中阐扬关键作用。。。。。。。。经典的炎症幼体由模式鉴别受体、效应蛋白半胱天冬酶- 1（caspase-1）以及含CARD 结构域的凋亡有关黑点样蛋白（ASC）组成。。。。。。。。

激活后，，，，，这些模式鉴别受体形成聚合物，，，，，随后招募ASC和前半胱天冬酶-1组装成炎症幼体，，，，，最终激活半胱天冬酶-1。。。。。。。。一旦激活，，，，，caspase-1拥有双沉职能。。。。。。。。其一，，，，，对促炎细胞因子IL-1β和IL-18的前体进行剪切，，，，，推进二者的成熟与开释；；；；；；其二，，，，，剪切GSDMD蛋白，，，，，使其N 端活性片段得以开释。。。。。。。。

该活性片段可在细胞膜上形成孔路，，，，，诱导一种被称为“细胞焦亡”的法式性细胞殒命。。。。。。。。NLRP3炎症幼体是目前钻研最为深刻的炎症幼体亚型，，，，，其过度激活与自身免疫性疾病及炎症性疾病的产生亲昵有关。。。。。。。。

N6-甲基腺苷（m6A）是真核mRNA中最丰硕的内部建饰。。。。。。。。近年来，，，，，钻研批注它在转录后水平宽泛调控NLRP3炎症幼体活性。。。。。。。。现有钻研证实m?A建饰的“写入蛋白-读取蛋白-擦除蛋白”调控轴可在多种病理场景下，，，，，通过转录后调控机造对NLRP3炎症幼体的活性产生深远影响。。。。。。。。

但目前尚不明显的是，，，，，在巨噬细胞NLRP3炎症幼体活化过程中，，，，，m?A建饰是否也能以共转录调控的方式参加染色质沉塑与新生RNA的转录，，，，，以及新生RNA上的m?A建饰象征若何被鉴别，，，，，从而启动炎症幼体有关基因的转录。。。。。。。。

只管已有钻研批注，，，，，METTL3可通过影响染色质状态、结合启动子元件并在新生RNA上引入m?A建饰，，，，，直接调控基因转录，，，，，但这些调控机造在巨噬细胞炎症幼体活化过程中是否阐扬作用、具体作用方式若何，，，，，目前仍有待说明。。。。。。。。本钻研旨在对上述科学问题发展深刻探索。。。。。。。。



图形提要（摘自Cell Reports）

本钻研整合染色质结合RNA测序（chrRNA-seq）、chrRNA-MeRIP测序、KAS-seq、多聚核糖体谱分析、RNA荧光原位杂交（RNA-FISH）共定位尝试及职能援救尝试，，，，，构建出巨噬细胞NLRP3炎症幼体活化过程中染色质-转录-翻译的整合调控图谱。。。。。。。。

钻研发现，，，，，在炎症刺激前提下，，，，，METTL3可在新生RNA上引入m?A建饰，，，，，其中以Jak1、Nlrp3及Il1β基因的转录本为重要建饰靶点。。。。。。。。Jak1mRNA上的m?A建饰可被YTHDF1鉴别，，，，，进而推进其与多聚核糖体的结合及翻译过程，，，，，激活JAK1-STAT3信号通路，，，，，驱动C/EBPβ介导的Nlrp3与Il1β基因转录。。。。。。。。与此同时，，，，，m?A-YTHDF1调控轴可直接推进Nlrp3与Il1βmRNA的翻译，，，，，在转录启动后进一步放大蛋白的表白量。。。。。。。。

敲除METTL3后，，，，，细胞全基因组领域内的染色质可及性显著增长，，，，，宽泛的转录抑造状态得以解除，，，，，但Nlrp3与Il1β基因的转录水平却出现选择性下调。。。。。。。。针对这一“解偶联”景象，，，，，本钻研提出分级调控模型予以诠释：在炎症刺激前提下，，，，，METTL3-m?A调控轴掌管调控全基因组领域的转录活性；；；；；；而Nlrp3/Il1β基因转录的选择性下调，，，，，则是源于依赖m?A建饰的JAK1-STAT3-C/EBPβ信号通路激活不及——该信号通路的激活状态直接决定了上述基因能否有效转录。。。。。。。。

最后，，，，，本钻研利用髓系细胞特异性Mettl3前提性敲除幼鼠及STAT3抑造剂处置的幼鼠模型，，，，，结合脓毒症、尿酸单钠（MSU）诱导的关节炎及肥胖有关慢性炎症模型，，，，，从体内尝试层面证实METTL3-m?A-JAK1-STAT3-C/EBPβ调控轴是节造NLRP3炎症幼体介导炎症反映的关键通路。。。。。。。。

原文链接：10.1016/j.celrep.2025.116808